Abstract C116: Novel ATR inhibitors with CNS penetrance developed by artificial intelligence
Notice bibliographique
Résumé
Abstract DNA damage repair (DDR) enzymes, including Ataxia telangiectasia and Rad3-related protein serine/threonine kinase (ATR), are crucial for maintaining genomic stability in cells. Inhibition of DDR enzymes has proven to be a compelling therapeutic option for numerous cancer indications that can lead to cell death through replication stress or mitotic catastrophe. ATR inhibitors have shown promising effects on solid tumors, both as monotherapies and in combination with chemotherapy, radiotherapy, or immunotherapy. However, they lack the ability to effectively penetrate through the blood-brain barrier (BBB) into the central nervous system (CNS), making them suboptimal for treatment of brain tumors and metastases. Using a generative artificial intelligence approach called the Enki™ platform for drug discovery, we are developing a novel, potent, CNS-penetrating, and selective ATR inhibitor. The Enki™ platform generates candidate compounds using a generative AI and deep learning approach to search and optimize compound properties in a broad chemical space, including potency, target specificity, physicochemical properties, and ADMET characteristics. This platform was used to create a shortlist of de novo compounds with properties to selectively target ATR and penetrate into the CNS. The most promising molecules from this list were synthesized and characterized in vitro and in vivo. Data on the potency, selectivity, CNS penetrance and metabolic stability of select inhibitors will be presented. In summary, the Enki™ platform has enabled accelerated drug discovery timelines and deep exploration into expanded chemical spaces, allowing identification of ATR inhibitor candidates with BBB penetrance into the CNS. Citation Format: Sarah Truong, Beibei Zhai, Louise Ramos, Mona Marzban, Fariba Ghaidi, Marshall Drew-Brook, Pete Guzzo, Ahmad Issa, Mehran Khodabandeh, Sara Omar, Jason Rolfe, Seyed Ali Saberali, Kally Singh, Xiaoqi Chen, Dennis Brown, John Langlands, Jeffrey Bacha, Mads Daugaard. Novel ATR inhibitors with CNS penetrance developed by artificial intelligence [abstract]. In: Proceedings of the AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics; 2025 Oct 22-26; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2025;24(10 Suppl):Abstract nr C116.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».