Abstract C006: Fitness landscape modeling indicates decreased effectiveness of microtubule assembly targeting drugs in tumors demonstrating chromosomal instability (CIN)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction: Tumor cells often display aberrant chromosome counts, or aneuploidy, which can be exacerbated by increased chromosome missegregation rates in a condition called chromosomal instability (CIN). Despite the prevalence of CIN in solid tumors and its correlation to poor patient prognosis, understanding how CIN status affects cancer aggression remains a contested issue. In this work, we present a novel mathematical model linking missegregation levels and degree of aneuploidy to the underlying fitness landscape, and examine how these fitness landscapes can affect drug efficacy. Methods: To model how chromosome counts can shift over time, we use a partial differential equation that contains a diffusion term corresponding to chromosome missegregation and a growth term proportional to the relative fitness of a particular chromosomal distribution. Using this framework, a fitness landscape that connects chromosome count to relative fitness can be inferred from a steady-state cellular population. Fluorescence in situ hybridization (FISH) was used to track chromosome counts in both CIN and non-CIN cell lines over the course of 2 months, with data collected for chromosome 10 individually and for the group of chromosomes 1, 5, and 19. Experimental results were then analyzed using our mathematical framework to determine fitness landscapes for both CIN and non-CIN cells. Results: A partial differential equation was developed to model how chromosome counts change over time based on a diffusion-like term corresponding to lagging chromosome rate and a growth rate based on a chromosome count’s contribution to overall cellular fitness. The CIN lines exhibited chromosome count distributions that were statistically closer to normal distributions than non-CIN lines. When connected to our mathematical model, these distributions imply that the CIN lines have a flatter fitness landscape than their non-CIN counterparts. This finding reinforces the notion that CIN lines are tolerant of highly varying degrees of aneuploidy. Conclusion: Our work suggests an underlying mechanism for the clinical observation that CIN tumors are more resilient to treatment with taxanes and other microtubule or mitotic targeting drugs. The flatter fitness landscapes associated with CIN provide an explanation for why these drugs are less effective, since increasing or decreasing the number of chromosomes in a CIN line does not lead to a relatively large change in fitness. Citation Format: Kelly Brock, Marianna Kleyman, Madison Stoddard, T. Ryan Gregory, Andrew Chen, Arijit Chakravarty. Fitness landscape modeling indicates decreased effectiveness of microtubule assembly targeting drugs in tumors demonstrating chromosomal instability (CIN) [abstract]. In: Proceedings of the AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics; 2025 Oct 22-26; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2025;24(10 Suppl):Abstract nr C006.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».