Baited SELEX: Drug-Directed Selection of Aptamers to PSMA for <i>In Vivo</i> Targeting of Prostate Cancer Xenografts in Mice
Notice bibliographique
Résumé
We report a selection strategy for linking a drug-pharmacophore to a degenerate DNA library for use in cell- and whole-animal systematic evolution of ligands by exponential enrichment (SELEX) to direct the selection of aptamers to a specific target. This approach enables the discovery of aptamers with both high affinity and high tissue specificity, guided by a tethered small molecule and enhanced by an aptamer. We applied this approach to a critical application in prostate cancer (PCa) by conjugating a fluorescent analogue of the FDA-approved drug Pluvicto to a degenerate N40-DNA library to direct the selection of aptamers against the prostate-specific membrane antigen (PSMA). Seeking antibody-like functionality, we introduce two modified dNTPs─phenolic-dT and naphthyl-dC─to enhance the affinity and serum stability of selected aptamers. After 31 rounds of cell SELEX, followed by one round in a mouse bearing an LNCaP xenograft, next-generation sequencing informed the selection of several aptamers, of which an exemplar shows very high affinity for PSMA ( K d ∼ 0.8 nM). Its affinity depends on both the small-molecule drug and the modified nucleosides. Appreciating the outstanding challenge of identifying agents that differentiate PSMA on tumors from salivary glands, we identify aptamers that selectively bind PSMA-expressing tumors while sparing salivary glands. Use of a PSMA-targeting pharmacophore as a molecular bait represents the first example of SELEX against specific targets expressed on tumors while avoiding binding to the same target expressed on normal tissues. The resulting aptamers represent hybrid biologics that enhance the affinity and tumor specificity of the small-molecule drug-pharmacophore.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».