ZDHHC2‐Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation
Notice bibliographique
Résumé
Ferroptosis represents a promising vulnerability to overcome therapeutic resistance in castration-resistant prostate cancer (CRPC). While S-palmitoylation of lipid peroxide-scavenging proteins such as GPX4 and SLC7A11 has been shown to suppress ferroptosis, whether palmitoylation modulates the lipid peroxidation generation remains unclear. Here, we identified the palmitoyltransferase ZDHHC2 as a critical driver of enzalutamide resistance through destabilizing ACSL4. ZDHHC2 is transcriptionally upregulated by a FOXA1/CXXC5/TET2 complex and promotes S-palmitoylation of the deubiquitinase USP19, which impairs its interaction with ACSL4. This disrupts USP19-mediated ACSL4 stabilization, promoting its ubiquitin-proteasome degradation and consequently suppressing lipid peroxidation and ferroptosis. We synthesized a small-molecule ZDHHC2 inhibitor, TTZ1, which restores ACSL4 protein, reactivates ferroptosis, and reverses enzalutamide resistance in CRPC cell lines and patient-derived xenograft models. This study uncovers a previously unrecognized mechanism by which palmitoylation regulates ferroptosis through modulating ACSL4 stability, and highlights the ZDHHC2-USP19-ACSL4 axis as a druggable target for overcoming resistance in advanced prostate cancer.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».