Transglutaminase-2 Specific IgA-Producing Plasma Cells in Experimental IgAN
Notice bibliographique
Résumé
Background: The trigger and source of pathogenic IgA production in IgAN remain unclear. Our previous work suggested that with BAFF overexpression in experimental IgAN (BAFF-Tg mouse), IgA antibody-producing cells (IgA-APCs) are detected within the kidneys. We hypothesize that BAFF overexpression creates a de novo niche for gut-derived IgA+ plasma cells (PCs) in the kidney. Once established, BAFF-dependent IgA+ PCs elaborate tissue-resident pathology. We sought to localize and characterize IgA-APCs in experimental IgAN and explore mechanisms promoting their kidney localization. Methods: We used flow cytometry, scRNA-seq, immunofluorescence, ELISPOT, and spatial transcriptomics (Xenium) to compare kidneys from BAFF-Tg and wild-type (WT) mice. Results: We confirmed an increase in IgA+ PCs (CD45+B220-CD98+IRF4+IgA+) in BAFF-Tg but not WT kidneys by flow cytometry and scRNA-seq. Ligand-receptor analysis supported interactions between kidney endothelial cells and IgA-PCs. Spatial transcriptomic data indicated that the glomerular microenvironment in BAFF-Tg mice was enriched with immune cells and showed increased cytokine expression supporting of an immune-activated niche. Differential scRNA-seq analysis revealed increased endothelial expression of transglutaminase 2 (Tgm2) in BAFF-Tg mice (p<0.05), a protein implicated in IgAN. We confirmed increased glomerular and tubulo-interstitial Tgm2 RNA expression by spatial transcriptomics and corresponding increased Tgm2 protein by immunofluorescence. Since Tgm2 can be targeted by IgA in settings like celiac disease, we developed a custom ELISPOT to assess the Tgm2 specificity of IgA. Tgm2-specific IgA-PCs were observed in both intestine and kidneys of BAFF-Tg but not WT mice. Conclusion: Tgm2-specific IgA-PCs are present in BAFF-Tg kidneys. Increased endothelial Tgm2 expression in intestines and glomeruli suggests Tgm2 may act as an autoantigen in the context of BAFF overexpression. Further study is needed to determine if Tgm2-specific IgA-PCs causally drive IgAN.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
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| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
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