Beyond Weight-Based Dosing: In Silico Modeling Reveals Effect of Kidney Maturation on Gentamicin Exposure in Infants
Notice bibliographique
Résumé
Background: In pediatric dosing, age and anthropometrics like weight and height are used to adjust for physiological maturity but fall short in capturing inter-individual variability (IIV) in renal development, which may arise from prematurity, low birth weight, or acute illness—altering drug exposure. Aminoglycosides, which are renally cleared, require high peaks for efficacy but pose nephrotoxicity risks. Using in silico modeling, we assessed how renal function and weight separately affect gentamicin exposure in neonates and infants. Methods: We simulated gentamicin exposure in 20,000 virtual patients (age: 1 day–2 years), based on a meta-analysis of both published pediatric pharmacokinetic models and published GFR measurements. Anthropometrics were sampled from WHO growth standards. Patients were divided into age-homogeneous cohorts (1 day; 2, 6, and 24 months; N=5,000 each, equal sex distribution). A two-compartment model simulated standard weight-adjusted dosing: 5 mg/kg q36h for neonates, 7 mg/kg q24h for older infants. Within cohorts, normalized GFR and weight were independently varied ±20% to evaluate their impact on exposure. Results: All age cohorts showed substantial IIV. At baseline, the proportion exceeding recommended trough thresholds (>1.0 mg/L for neonates, >0.5 mg/L for older infants) was 79.0% (1 day), 60.8% (2 months), 19.5% (6 months), and 1.1% (24 months). Both weight and GFR changes increased trough exceedance, with reduced GFR having a greater impact. A 20% weight increase raised these values to 83.6%, 74.4%, 33.1%, and 4.7%, respectively. In contrast, a 20% GFR reduction increased them more markedly to 92.7%, 93.3%, 65.5%, and 23.6%. Peak levels remained stable, varying <5% across all scenarios. Conclusion: Renal function deviations had a greater impact on gentamicin exposure than weight changes. High IIV even in age-homogeneous cohorts reinforces the importance of therapeutic drug monitoring from treatment start. In silico population modeling emerges as a valuable tool to educate on IIV and support safer pediatric dosing. Funding: Commercial Support - Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,011 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,004 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».