Copy Number Variant Duplications Associated with Essential Tremor
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Essential tremor (ET) is a complex neurological disorder with a strong genetic basis, yet there remains a disparity between the estimated heritability and the currently known genetic risk of ET. This missing heritability of ET has led to a lack of appropriate treatments and has exacerbated the misdiagnosis of patients. Methods To address the missing heritability of ET, we called copy number variants (CNVs) in a large cohort of ET patients (n=1,853) and unaffected controls (n=10,336). CNVs were called from single nucleotide polymorphism (SNP) microarray data using PennCNV and QuantiSNP and only rare CNVs (frequency < 1%) intersecting protein coding regions of the genome were retained for analysis. To investigate whether CNV occurrence was associated with ET, analyses were conducted on global burden, pathogenicity burden, gene set enrichment, and gene burden. Results Global duplication burden by number of CNVs (OR = 1.71 [1.30-2.23], p = 9.8×10 -5 ), CNV length (OR = 1.08 [1.02-1.15], p = 7.1×10 -3 ), and number of genes affected by CNVs (OR = 1.11 [1.05-1.18], p = 5.8×10 -4 ) were all significantly elevated in ET patients compared to controls. Duplications sized 100kbs-500kbs largely explained these associations (number of CNVs: OR = 2.14 [1.54-2.94], p = 3.95×10 -6 ; number of genes: OR = 1.15 [1.06-1.23], p = 3.8×10 -4 ). Across gene-sets, duplications affecting Mendeliome genes (OR = 2.01 [1.36-2.91], p = 3.4×10 -4 ), genes highly expressed in the brain (OR = 1.80 [1.27-2.46], p = 5.06×10 -4 ), and genes expressed in the cerebellum (OR = 1.16 [1.06-1.27], p = 7.31×10 -4 ) were significantly enriched for CNVs in ET patients compared to controls. Finally, gene-based burden testing indicated that duplications involving ZNF813 were significantly less frequent in ET patients than in controls (OR = 0.0411 [0.0026-0.66], p = 2.22×10 -5 ). No associations with deletion events were observed. Conclusions Our results point to rare copy number duplications mapping to protein coding regions of the genome as likely contributors to ET genetic risk. However, specific susceptibility genes could not be reliably identified, highlighting the need for further studies to clarify the genetic architecture of ET.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».