Reduced penetrance of <i>COL1A1/2</i> pathogenic variants linked with osteogenesis imperfecta: analysis of a large population cohort
Notice bibliographique
Résumé
Osteogenesis imperfecta (OI) is under consideration for inclusion in several genomic newborn screening initiatives, but its penetrance in clinically-unselected populations is currently unknown. It is an exemplar condition for evaluating penetrance in adult cohorts due to its relatively low mortality, variable expressivity and link to several large genes. Using genome sequencing data from ~500,000 adults in UK Biobank, we curated a set of rare pathogenic/likely pathogenic (P/LP) variants in COL1A1, COL1A2 and IFITM5 using annotations from gnomAD, ClinVar and SpliceAI. Analysis of summed read-count data from genome and exome sequencing led to exclusion of 16 mosaic variants with consistently low allelic balance of 3.4-35.9%. We identified 61 likely constitutive heterozygous P/LP variants in COL1A1 and COL1A2 (29 loss-of-function or splice variants and 32 missense) in 115 participants, with a mean age at recruitment of 55.1 years; no P/LP variants were identified in IFITM5. Phenotypes were assessed using ICD-10 codes, self-reports and heel bone mineral density (BMD). Overall disease penetrance was lower than anticipated: 40.7% for COL1A1 and 21.3% for COL1A2, potentially due to depletion of severe early-onset disease. When considering only truncating variants in COL1A1, disease penetrance increased to 73.1%, and 90% of individuals had reduced levels of circulating COL1A1 protein. For COL1A2, BMD data supported the low penetrance, whereas for COL1A1, data suggested the possibility of a subclinical phenotype. Overall, for P/LP missense variants (including those altering Gly-Xaa-Yaa repeats), the low penetrance observed suggests reliance on current ClinVar assertions to support pathogenicity may overstate OI risk in population screening.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».