A comprehensive genomic framework for identifying genes predisposing to homologous recombination repair deficient breast cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Patients with clinical characteristics of increased cancer susceptibility without an identified genetic lesion are regularly seen in clinics. Case-control studies and matched normal/tumour sequencing have advanced the discovery of Cancer Susceptibility Genes (CSGs), with limitations when used independently. We reasoned that combining these strategies alongside mutational signatures and clinical data could improve CSGs identification. Methods Using breast cancer exome data from The Cancer Genome Atlas (TCGA-BRCA), we developed a genomic framework that evaluates exome-wide associations of Germline Pathogenic Variants (GPVs) with somatic second hits, within the context of the Homologous Recombination Repair Deficiency (HRD) mutational signature 3 (Sig3). This is complemented by clinico-genomic analysis evaluating clinical and biological plausibility. Results Our framework confirmed significant associations with Sig3 of BRCA1/2 GPVs with second hits, validating its performance. THBS4 also reached significance but co-occurred with other HRD-related events. Borderline significance was observed for KIF13B and TESPA1 . The clinico-genomics approach further identified KIF13B and TESPA1 , as well as RAD51B and other Fanconi Anemia pathway-related genes, which deserve further validation. Conclusions Our framework strengthens identification of candidate HRD-related breast CSGs through combined statistical and clinico-genomics analyses. It is adaptable to other mutational signatures/cancer types and will benefit from larger and well-annotated datasets.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,007 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».