Inhibition of the ISG15 prevents inflammation-dependent ovarian aging
Notice bibliographique
Résumé
Inflammation is a hallmark of aging and negatively affects ovarian function and female fertility. ISGylation is a post-translational modification regulating many life activities, including inflammation, immunomodulation, and embryo implantation. However, the exact role of ISGylation in ovarian aging remains unclear. In this study, age-dependent increase in Isg15 expression was observed in murine ovaries during reproductive aging. Wild-type female mice displayed progressively reduced ovarian reserve, disrupted endocrine function, and ultimately impaired fertility with age, but Isg15 knockdown partly mitigated this phenomenon. Transcriptome sequencing of ovaries from Isg15-/- and WT mice at 12 months of age revealed that Isg15 deletion ameliorated the genes and pathways associated with inflammation process and ovarian function. Meanwhile, Isg15 knockout in mice inhibited ovarian oxidative stress, and then, protected ovarian mitochondrial structure and function. Mechanistically, ISG15 resulted in degradation of proteasome 26S subunit non-ATPase 14 (PSMD14), a negative regulator of inflammasome activation. Furthermore, the degradation of ISGylated PSMD14 suppressed the K63-linked ubiquitination of Pro-IL-1β, and eventually facilitated inflammatory cytokine IL-1β maturation and inflammation activation. These results suggest that Isg15 accelerates the senescence of ovarian granulosa cells by promoting inflammation and thereby reduces reproductive lifespan during aging. The present study demonstrates that a novel regulatory axis of ISG15-PSMD14-IL-1β activates inflammation, and therefore Isg15 deficiency mitigates the age-related decline in female fertility via reducing ovarian inflammation. Overall, our findings provide a new mechanistic insight into the decline of female fertility during ovarian aging, and offer a potential therapeutic strategy for ameliorating age-related female infertility.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».