De novo missense variants in <scp> <i>BAIAP2</i> </scp> are associated with developmental and epileptic encephalopathies
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: Brain-specific angiogenesis inhibitor 1-associated protein 2 (BAIAP2) plays a crucial role in dendritic spine morphogenesis and excitatory synapse formation. We establish de novo variants in BAIAP2 as a novel genetic cause for developmental and epileptic encephalopathies (DEEs). METHODS: Using whole exome/genome sequencing, we identified de novo missense variants in BAIAP2 in six patients with DEEs. Molecular docking was utilized to predict the effect of these variants on the protein structures. Functional assays were conducted by overexpressing wild-type and mutant BAIAP2 in cultured cells, primary hippocampal neurons, and zebrafish. RESULTS: All six patients exhibited severe infantile or early childhood onset epilepsy, with refractory seizures in four individuals. Language and motor development delays were prevalent, with varying degrees of intellectual disability observed. The missense variants were clustered within the multiple phosphorylation site region that is critical for the autoinhibited conformation of BAIAP2 through 14-3-3 binding. In silico modeling and HeLa cell spreading assays demonstrated that BAIAP2 mutants potentially disrupted its autoinhibited state and induced hybrid filopodia-lamellipodia protrusions in cells, phenocopying the effects of Rac1/Cdc42 overexpression. Electrophysiological recordings revealed that neurons expressing BAIAP2 variants exhibited increased excitability, due to enhanced excitatory synaptogenesis. Additionally, transgenic overexpression of mutant BAIAP2 mRNA in zebrafish embryos led to developmental defects, abnormal neurite growth, and enhanced sensitivity to pentylenetetrazole-induced locomotor hyperactivity. SIGNIFICANCE: De novo variants in BAIAP2 represent a novel cause of DEEs. The functional consequences of these variants suggest that the gain of function of BAIAP2 can affect filopodia-lamellipodia formation, dendritic spine development, and synaptic transmission.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».