Quantifying Electrostatic Control of Docking and Binding Energetics in Functional Cx36 Gap Junctions
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Connexin36 (Cx36) is broadly expressed in neurons and serves as the principal protein that forms interneuronal gap junctions (GJs), also known as electrical synapses. Recent high-resolution structures of human Cx36 GJ have revealed crucial electrostatic interactions (ESIs) of charged residues between two docked Cx36 hemichannels at the second extracellular (E2) loops. Despite their structural importance, the mechanistic roles of these ESIs remain poorly understood. To investigate their significance, we systematically designed and tested a series of missense variants targeting key E2 interface residues, aiming to disrupt or modulate the electrostatic landscape at the docking interface. Based on the ESI pairs defined from the crystal structure, our combined computational calculations and dual patch-clamp experiments in engineered HEK293 cell pairs suggest that at least three ESI residual pairs per E2-E2 interface are required to support functional GJ formation. Furthermore, we found that these unique ESIs of Cx36 could play a role in its docking specificity to itself, as they rarely form heterotypic GJs with other brain connexins. Overall, these findings provide essential molecular and functional insights into the mechanisms governing Cx36 GJ formation and partner specificity, paving the way for future therapeutic approaches targeting connexin dysfunction in human diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».