Molecular determinants of low affinity complexes formed by the electrical synapse proteins Connexin 36 and ZO-1
Notice bibliographique
Résumé
Although chemical and electrical synapses function fundamentally differently, they evidently share common design principles. Like neurotransmitter receptors, Connexin 36 (Cx36) containing gap junction channels, key constituents of electrical synapses, are anchored to scaffolding proteins that stabilize the connexin at the synapse. One of the most prominent proteins that has been described in this context is the Zonula occludens protein 1 (ZO-1). ZO-1 interacts with Cx36 via one of its three PDZ domains. This interaction is inherently weak and was suggested to facilitate the dynamic regulation of electrical synapses. In the present study, we have combined Gaussian accelerated molecular dynamics simulations and binding assays to identify the exact residues in the PDZ binding motif of Cx36 that are necessary to sustain these low affinity interactions. Among the different Cx36 mutations we have generated, we discovered a single substitution at position 319 within the PDZ binding motif that massively increases binding in different experimental settings. In addition to this site, we found that acidic residues adjacent to the PDZ binding motif (PBM) in Cx36 and its fish orthologues are evolutionarily tuned to weaken PDZ interactions as well. We were able to enhance PDZ1 binding drastically by substituting these residues with hydrophobic or positively charged amino acids. Finally, we demonstrate that the weak PDZ1/Cx36 interaction is sensitive to CaMKII mediated phosphorylation of Cx36, suggesting that ZO-1 unbinding may be a necessary event to potentiate electrical synapses. In summary, our study provides a detailed analysis of different mechanisms that can be exploited to modify the interaction between two key components of an electrical synapse: Cx36 and ZO-1.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».