A Comparative Study of Strategies for Incorporating Uncertainty in Design Space Determination for Pharmaceutical Manufacturing
Notice bibliographique
Résumé
A case study concerned with batch synthesis of 2,6-difluoropurine-9-tetrahydropyran (THP) is used to compare the effectiveness of different methods for determining design spaces (DSs) where process operation results in satisfactory product quality. A mechanistic model is used to map a deterministic design space (DDS) and various probabilistic design spaces (PDSs). Uncertainties in model parameters, process parameters, and final measurement errors for quality variables lead to the shrinkage of the DDS, helping to avoid undesirable process outcomes. This case study reveals that ignoring correlated effects of model parameters and ignoring model nonlinearity leads to unreliable results. By contrast, parametric bootstrapping, which accounts for nonlinearity and parameter correlation, provides reliable information about the influence of uncertain parameters on the DS. For this case study, model parameter uncertainty reduces the size of the DS by ∼5%. Incorporating uncertainty in key process parameters further reduces the size of the DS by ∼20%. Additional shrinkage of the DS by ∼12% occurs when uncertainties in final quality variables are considered. The largest rectangular region within the resulting DS is obtained using optimization. Contour plots reveal that operation at the center of this rectangular region would lead to a ∼2% reduction in yield compared with operation at other satisfactory points in the DS. This comparative analysis offers important guidance for selecting approaches for handling uncertainties when constructing DSs for pharmaceutical development. The value of integrating mechanistic modeling, robust uncertainty quantification, and optimization for reliable DS determination is illustrated.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,009 | 0,019 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».