Lithium partially rescues gene expression and enhancer activity from heterozygous knockout of AKAP11 while inducing novel differential changes
Notice bibliographique
Résumé
Bipolar disorder (BD) is a complex psychiatric condition usually requiring long-term treatment. Lithium (Li) remains the most effective mood stabilizer for BD, yet it benefits only a subset of patients, and its precise mechanism of action remains elusive. Exome sequencing has identified AKAP11 (A-kinase anchoring protein 11) as a shared risk gene for BD and schizophrenia (SCZ). Given that both the AKAP11-Protein Kinase A (PKA) complex and Li target and inhibit Glycogen Synthase Kinase-3 beta (GSK3β), we hypothesize that Li may partially normalize the transcriptomic and/or epigenomic alterations observed in heterozygous AKAP11-knockout (Het-AKAP11-KO) iPSC-derived neurons. In this study, we employed genome-wide approaches to assess the effects of Li on the transcriptome and epigenome of human iPSC-derived Het-AKAP11-KO neuronal culture. We show that chronic Li treatment in this cellular model upregulates key pathways that were initially downregulated by Het-AKAP11-KO, several of which have also been reported as downregulated in synapses of BD and SCZ post-mortem brain tissues. Moreover, we demonstrated that Li treatment partially rescues certain transcriptomic alterations resulting from Het-AKAP11-KO, bringing them closer to the WT state. We suggest two possible mechanisms underlying these transcriptomic effects: (1) Li modulates histone H3K27ac levels at intergenic and intronic enhancers, influencing enhancer activity and transcription factor binding, and (2) Li enhances GSK3β serine 9 phosphorylation, impacting WNT/β-catenin signaling and downstream transcription. These findings underscore Li's potential as a therapeutic agent for BD and SCZ patients carrying AKAP11 loss-of-function variants or exhibiting similar pathway alterations to those observed in Het-AKAP11-KO models.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».