Bruton’s tyrosine kinase inhibitors rescue neuronal impairment caused by B cell–mediated lymphotoxin-α release
Notice bibliographique
Résumé
Although B cell depletion slows disability accrual in people with multiple sclerosis (pwMS), the role of B cells in MS-associated neuronal injury remains elusive. B cells release cytokines such as lymphotoxin-α (LTα), and this proinflammatory protein is also present in the cerebrospinal fluid (CSF) and meninges of pwMS. B cell-specific ablation of LTα alleviates disease severity in a preclinical model of MS. To further study the impact of B cell-derived cytokines on neuronal function, we performed patch-clamp recordings on human iPSC-derived neurons. Coculture with proinflammatory human B cells led to depolarization and aberrant firing. Pretreatment of proinflammatory B cells with a Bruton's tyrosine kinase inhibitor (BTKi), reported in patients to beneficially affect disability progression even in the absence of inflammatory relapse activity, prevented neuronal impairment and inhibited LTα release from B cells. Blocking LTα, tumor necrosis factor receptor 1 (TNFR1), or receptor-interacting protein kinase 1 or 3 also prevented neuronal impairment, but blocking TNFα or LTβ had no such effect. Neuronal impairment was reversible by BTKi or blockage of LTα, and this reversibility was dependent on the activity of acid sphingomyelinase. In pwMS, LTα correlated with elevated neurofilament light chain (NfL) abundance in CSF, and anti-CD20 B cell-depletion therapy led to a reduction in circulating LTα, supporting the role of B cells as a regulator for LTα. These findings highlight the negative impact of B cell-derived LTα on neurons and suggest potential treatment avenues for MS-associated neuronal injury.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,003 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».