Intramolecular Hydrogen Atom Transfer Enables Hydroperoxyl Radical Formation during the Peroxidation of Unsaturated Lipids
Notice bibliographique
Résumé
Lipid peroxidation (autoxidation) is among the most well-studied free radical chain reactions and drives a cell death modality (ferroptosis) implicated in neurodegeneration and the damage resulting from reperfusion of ischemic tissue following stroke or organ transplant. In a recent study of structure-reactivity-potency relationships in phenoxazines─the most potent ferroptosis inhibitors yet identified─we found that electron-poor derivatives were able to trap more lipidperoxyl radicals than electron-neutral or electron-rich derivatives despite having lower inherent reactivity toward them. Herein, we report the results of our investigations to understand the basis for these surprising observations. Mechanistic and computational studies reveal a hitherto uncharacterized reaction in the context of lipid peroxidation: polyunsaturated fatty acid (PUFA)-derived peroxyl radicals can undergo an intramolecular H-atom transfer (HAT)/elimination sequence to form hydroperoxyl radicals. The hydroperoxyl radicals can then regenerate phenoxazines from their corresponding aminyl radicals, enabling them to trap additional lipidperoxyl radicals. Moreover, we show that lipid alcohols, such as farnesol and detoxification products of PUFA- and cholesterol-derived hydroperoxides, undergo similar chemistry, thereby converting chain-carrying lipidperoxyl radicals into hydroperoxyl radicals and retarding the propagation of lipid peroxidation. Ferroptosis inhibitors that can engage hydroperoxyl as a stoichiometric reductant are shown to have higher-than-expected potency, suggesting that this could be harnessed in the design of ferroptosis-targeting therapeutic candidates.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».