Discovery and Characterization of 7,8-Dihydropyrido[4,3-d]pyrimidines as SARS-CoV-2 Entry Inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Background/Objectives: We have established a robust, cell-based high-throughput screening platform capable of identifying SARS-CoV-2 entry inhibitors within a BSL-2 facility. Methods: Using a curated compound library, we conducted a screening campaign that led to the discovery of potent viral entry inhibitors active in both pseudoviral and infectious SARS-CoV-2 inhibition assays. Results: Among those, Hit-1 exhibited submicromolar antiviral activity across all tested SARS-CoV-2 strains, including the highly transmissible Omicron subvariants. Biophysical binding assays confirmed that Hit-1 and related compounds directly engage the prefusion-stabilized SARS-CoV-2 spike proteins of both authentic WA1/2020 and Omicron viral strains. To elucidate potential binding orientations and interactions of the hit compounds with the SARS-CoV-2 spike protein, molecular docking studies were performed targeting two putative binding sites. Conclusions: Preliminary structure–activity relationship studies identified a promising subset of drug-like 7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidine-based inhibitors with potential for further development as novel therapeutic agents aimed at blocking viral entry and thereby preventing or mitigating SARS-CoV-2 infection. Among these, compound 13 stands out due to its superior in vitro potency and favorable pharmacokinetic properties, positioning it as a strong candidate for in vivo efficacy evaluation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».