Large-scale meta-analysis and precision functional assays identify FANCM regions in which PTVs confer different risks for ER-negative and triple-negative breast cancer
Notice bibliographique
Résumé
The breast cancer risk conferred by germline protein truncating variants (PTVs) in known and putative breast cancer genes has been extensively investigated. However, the effect of FANCM PTVs on breast cancer risk remains unclear. Our previous clinical, genetic and functional results on the N-terminal p.Arg658∗ and the two C-terminal p.Gln1701∗ and p.Gly1906Alafs∗12 variants suggested that FANCM PTVs may confer different risks for ER-negative (ER-neg) and triple-negative (TN) breast cancer subtypes. Here, we performed meta-analyses of seven studies totaling 144 681 breast cancer cases and 123 632 controls. FANCM PTVs were tested for association with breast cancer risk overall and the disease clinical subtypes by single variant and burden analyses. Two CRISPR-Cas9-based functional assays were also conducted to test the fitness of cells after knock-in of the p.Arg658∗, p.Gln1701∗ and p.Gly1906Alafs∗12 PTVs and the sensitivity of different FANCM regions to genome editing. Our results suggest that the N-terminal FANCM region upstream of p.Tyr725 harbors essential functions, whereas downstream regions appear dispensable. This is supported by our genetic data which indicate that all FANCM PTVs, excluding the two C-terminal p.Gln1701∗ and p.Gly1906Alafs∗12, are associated with an increased risk of ER-neg (OR = 1.41, P = 0.023) and TN (OR = 1.64, P = 0.0023). Notably, PTVs upstream of AA position 670 are associated with a moderate risk of developing TN breast cancer, and that even when the p.Arg658∗ carriers were excluded from the analysis. Importantly, our results confirm previous data indicating that p.Arg658∗ carriers are at moderate risk of developing ER-neg (OR = 2.08, P = 0.030) and TN (OR = 3.26; P = 0.0034), whereas carriers of p.Gln1701∗ and p.Gly1906Alafs∗12 should not be considered at increased risk. Our data are useful for counseling carriers of FANCM PTVs, but further analyses are warranted to obtain more precise risk estimates.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».