Complement receptor <i>C3ar1</i> deficiency does not alter brain structure or functional connectivity across early life development
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Genetic deletion of the complement C3a anaphylatoxin chemotactic receptor (C3ar1), a key component of the innate immune response, is reported to induce behavioural phenotypes resembling anxiety and hyperactivity in mice, suggesting a neurodevelopmental role for this gene in health. However, it is not currently clear when and where C3ar1 is needed in the brain, which is further complicated by the fact that C3ar1 is expressed predominantly by microglia and therefore does not localize to specific brain regions, warranting exploratory and brain-wide assessment through neuroimaging. Resolving when and where C3ar1 is needed are questions of significant translational importance because, as a G-protein-coupled receptor, human C3AR1 serves as a potential therapeutic target for disorders associated with complement upregulation, such as schizophrenia. To provide a brain-wide assessment of developmental C3ar1 activity, we used longitudinal MRI in male and female adolescent and adult mice (N = 34 C3ar1tm1Cge/tm1Cge and N = 35 C3ar1+/+) to estimate regional brain volume using tensor based morphometry, white matter microstructure using fractional anisotropy from diffusion-weighted MRI, and functional connectivity from blood oxygen-level dependent MRI, with behavioural assessment in adulthood. We repeated structural MRI measures in this cohort ex vivo to achieve higher resolution. We further repeated in vivo structural assessment preceded by behavioural testing in adulthood in a second cohort of mice (N = 20 C3ar1tm1Cge/tm1Cge and N = 19 C3ar1+/+) to improve confidence in our findings. We achieved low regional brain volume variability, allowing us to resolve previously reported sexually dimorphic effects. We were further able to confirm a well-known developmental increase in fractional anisotropy. Despite being able to detect these established effects, we did not find a robust C3ar1-dependent phenotype in any of the measures we tested, including behaviour, which may be attributed to our study being the first behavioural study in C3ar1-deficient mice to include littermate controls. Therefore, our data do not support neurodevelopmental hypotheses for C3ar1, which is encouraging for therapeutic strategies targeting this receptor since interventions are unlikely to disrupt brain development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».