Homocitrullinated Peptides Drive Pro-Inflammatory T-Cell Responses in a Humanized Mouse Model of Rheumatoid Arthritis
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: Anti-homocitrullinated protein/peptide antibodies are specific to rheumatoid arthritis (RA) and predictive of worse prognosis, suggesting a pathogenic role for autoreactivity to homocitrullinated peptides (HomoCitP). However, T cell responses to HomoCitP remain largely unexplored. We investigated these responses in a humanized HLA-DRB1*04-transgenic (DR4tg) mouse model of RA, which expresses the strongest genetic risk factor for this disease. METHODS: DR4tg mice (n = 6-15) were injected subcutaneously with a HomoCitP called HomoCitJED, whereas control mice received phosphate-buffered saline. After 10 days, T cells were analyzed for their phenotypic characteristics, cytokine production, and proliferative capacities in draining lymph nodes (dLNs) and spleens by flow cytometry, enzyme-linked immunosorbent assays, and ProQuantum immunoassays. RESULTS: HomoCitJED immunization, compared with controls, drove robust expansion of T helper subsets in the dLNs, including more than a seven-fold increase in Th1, Th17, and hybrid Th1/Th17 cells (P < 0.0087). Cytokine staining confirmed effector activity, with higher frequencies of IL-17A+, TNF-α+IL-17A+, and IFN-γ+IL-17A+ cells (P < 0.0207). Exhaustion-associated markers were also increased, including lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)+ and T cell Ig and mucin-domain-containing protein 3 (Tim-3)+ CD4+ T cells (P < 0.0411). CD8+ T cells mirrored these findings, with a six-fold increase in CD25 and doubled killer cell lectin-like receptor G1 (KLRG1) expression, accompanied by augmented IL-17A and IFN-γ/IL-17A production and antigen-specific proliferation (P < 0.0379). Expression of exhaustion-associated markers Tim-3+ and LAG-3+ on CD8+ T cells was likewise elevated (P < 0.0205). CONCLUSION: HomoCitP elicited Th1/Th17 and Tc1/Tc17 responses marked by concurrent expression of activation and exhaustion-associated markers, consistent with a dysregulated state. These findings position homocitrulline-driven CD4+ and CD8+ T cell imbalance as a potential mechanistic contributor to RA pathogenesis and a target for future immunomodulatory therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».