Loss of ADAM17 in smooth muscle cells enhances their transformation to macrophage-like cells leading to more severe atherosclerosis in mice
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND & AIMS Atherosclerosis is a multicellular disease, and smooth muscle cells (SMCs) can contribute to plaque formation. ADAM17 (a distintegrin and metalloproteinase-17) is a membrane-bound proteinase that is upregulated in vascular disease and can regulate SMC functions. We investigated the role of ADAM17 in SMCs in atherosclerosis. METHODS & RESULTS Human coronary plaques showed a high number of macrophage-like SMCs and ADAM17 expression. Male and female mice with inducible ADAM17 knockdown in SMCs ( Ldlr -/- / Adam17 f/f / Myh11 -Cre ERT2 ; Ldlr -/- / Adam17 SMC-KD ), ADAM17-intact ( Ldlr -/- / Adam17 f/f ; Ldlr -/- ), and genetic control ( Ldlr -/- / Myh11 -Cre ERT2 ) received Western diet (HCD) or regular chow. Ldlr -/- / Adam17 SMC-KD -HCD mice developed significantly more plaques, higher aortic cholesterol content, and aortic valve plaque and stiffness compared to Ldlr -/- -HCD mice, despite a comparable plasma lipid profile. SnRNAseq revealed a marked shift in SMC phenotypes from contractile to macrophage-like forms, and a greater population of proliferating inflammatory macrophages in Ldlr -/- / Adam17 SMC-KD -HCD compared to Ldlr -/- -HCD aortas. The plaques in Ldlr -/- / Adam17 SMC-KD mice showed a higher number of macrophage-like SMCs, decreased expression of SMC proteins (calponin, α-SMA, SM22α) and increased SMC atherogenic marker (galectin-3). In vitro , under atherogenic conditions, Adam17 KD SMCs showed higher lipid content, increased lipid uptake and reduced efflux, associated with increased lipid uptake transporters (CD36, SRA1), and decreased efflux transporter, ABCA1, compared to control SMCs. In Ldlr -/- / Adam17 SMC-KD -HCD aortas, membrane TNFR1 was stabilized, while the suppressed Ikkß-NFκB-LXRα pathway could underlie the decrease in ABCA1 expression. CONCLUSION ADAM17 is a novel regulator of SMC function in atherosclerosis. Its loss increases lipid content in SMCs, transformation into synthetic and macrophage-like states, and worsened atherosclerosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».