Mechanistic insights into transcriptional regulation of ARHGAP36 expression identify a factor predictive of neuroblastoma survival
Notice bibliographique
Résumé
Cancer repeatedly exploits attributes fundamental for morphogenesis to advance malignancy and metastasis. This is illustrated by lineage specific transcription factors that regulate neural crest migration representing frequent drivers of malignancy. One such example is the forkhead transcription factor FOXC1 where gain of function is a feature of diverse cancers that is associated with an unfavourable prognosis. Using RNA-, ChIP-sequencing and CRISPR interference, we show that Foxc1 binds a locus in a region of closed chromatin to induce expression of Arhgap36, a tissue-specific inhibitor of Protein Kinase A. Because PKA is a core Hedgehog (Hh) pathway inhibitor, Foxc1’s induction of Arhgap36 expression increases Hh activity. The function of Sufu, a PKA substrate and a second essential Hh pathway inhibitor, is likewise impaired. The resulting increased Hh pathway output is resistant to pharmacological inhibition of Smoothened, a phenotype of more aggressive cancers. The Foxc1-Arhgap36 relationship identified in murine cells was further evaluated in neuroblastoma, a neural crest derived pediatric malignancy. This demonstrated in a cohort of 1348 patients that high levels of ARHGAP36 are predictive of improved five-year survival. Accordingly, this study has identified as a novel transcription factor which enhances ARHGAP36 expression, one that induces Hh activity in multiple tissues during development. It also establishes a model by which increased levels of FOXC1 via ARHGAP36 and PKA inhibition dysregulate multiple facets of Hh signaling, and provides evidence demonstrating relevance to a common neural-crest derived malignancy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».