Monocyte-endothelial interactions as a targetable node in clonal hematopoiesis-mediated cardiovascular disease
Notice bibliographique
Résumé
Background Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) increases risk of cardiovascular disease yet the molecular mechanisms driving this association remain incompletely understood. We hypothesized that aberrant monocyte-endothelial interactions contribute to CHIP-mediated cardiovascular disease. Methods We performed single-cell RNA sequencing on blood and peripheral vascular tissue from 4 individuals with TET2 CHIP, 6 individuals with DNMT3A CHIP, and 25 controls. We predicted interactions between monocytes and endothelial cells based on expression of ligand-receptor pairs then modeled interactions between monocytes carrying CHIP mutations with endothelial cells in vitro. We performed an in silico genomewide perturbation screen to identify genetic targets capable of mediating these interactions and then experimentally evaluated the effect of inhibiting predicted targets on monocyte-endothelial interactions in vitro. Results Expression of ligand-receptor pairs on monocytes and endothelial cells from patients with and without CHIP highlighted differences in signaling likelihood for 6 key ligand-receptor pairs related to transendothelial migration. Co-culture of monocytes with human aortic endothelial cells demonstrated that monocytes carrying CHIP mutations have decreased velocity compared to monocytes without CHIP mutations. The perturbation screen suggested 11 druggable genetic targets capable of rescuing TET2 CHIP monocytes. Experimental inhibition of ICAM1 in endothelial cells and inhibition of CXCR2 in monocytes significantly increased the velocity of TET2-mutated monocytes over endothelial cells. Conclusions CHIP mutations alter interactions between monocytes and endothelial cells. Therapeutics targeting CXCR2 and ICAM1 may restore normal interactions between monocytes and endothelial cells among patients with TET2 CHIP.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».