Sex Differences in Cachexia Outcomes and Branched-Chain Amino Acid Metabolism Following Chemotherapy in Aged Mice
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Cachexia is a complex muscle wasting syndrome that affects majority of hospitalized cancer patients receiving chemotherapy. It is often unresponsive to nutritional interventions, including provision of branched-chain amino acids (BCAA: leucine, isoleucine and valine). BCAA are anabolic for skeletal muscle. We wondered whether their ineffectiveness in managing cachexia might be related to altered metabolism of these amino acids, a subject that has received minimal attention. Because estrogen limits BCAA catabolism, we hypothesized that the effects of chemotherapy on cachexia in old mice would be worse in males compared to females, and that this would be related to greater tissue release of BCAA in males. To better reflect age population for which cachexia is an issue, we treated aged male and female mice (18±2 months) with the chemotherapy drug cocktail FOLFIRI (50mg/kg 5-fluorouracil (5FU), 90mg/kg Leucovorin, and 24mg/kg CPT11) or vehicle twice per week for 6 weeks. This cocktail is used in treating colon cancer. Metabolism and concentrations of the BCAA and their metabolites were measured in plasma and tissues. There was a main effect of chemotherapy, reflected in reduced body weight, skeletal muscle, myofibrillar protein content, anabolic signalling and protein synthesis. In response to chemotherapy, males showed worsened outcomes for skeletal muscle weight and ubiquitinated proteins; they also had higher total plasma BCAA but reduced muscle BCAA. There was a main effect of chemotherapy in reducing the expression of the BCAA transporter LAT1. In response to chemotherapy, gastrocnemius muscle of males but not females had reduced inhibitory phosphorylation of BCKD-E1α ser293 , corresponding with increased activity of this enzyme. Chemotherapy reduced muscle and liver ketoacids of the BCAA only in females. These data suggest that sex differences in BCAA catabolism may be linked to the severity of chemotherapy-induced muscle damage and interventions against cachexia need to take this into account.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».