The development of a next generation NK cell engager platform by integrating a potency-reduced IL-15 variant to enhance antitumor activity
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Natural killer cell engager (NKCE) has gained attention recently. Conventional NKCEs exhibit mild anti-tumor efficacy despite acceptable safety profiles. Therefore, next-generation NKCE development is essential to enhance efficacy. IL-15, a key NK cell activator, is explored in NKCE design. However, wild-type IL-15 shows significant toxicity in clinical trials. In this study, we present the development of a novel tetravalent NKCE platform (IL15v-NKCE) by incorporating a potency-reduced IL-15 element (IL15v) into our proprietary anti-NKp46 based NKCEs. Methods The activity of the IL15v moiety was assessed by quantifying pSTAT5 induction in primary immune cells and evaluating STAT5 activation in an IL-15 reporter cell line. The in vitro activity of IL15v-NKCE was determined using co-culture assays with NK and tumor cells. The in vivo anti-tumor efficacy and safety profile of IL15v-NKCE were evaluated in tumor-bearing mouse models. Results In vitro, IL15v selectively activates NK cells without affecting T cells, enhances NKCE cytotoxicity, prevents NK apoptosis, and promotes NK proliferation. In vivo, IL15v-NKCE shows good tolerability and superior anti-tumor efficacy compared to conventional NKCE. All four components (anti-NKp46, Fc, IL15v, anti–tumor-associated antigen) of IL15v-NKCE are essential for maximal activity, and IL15v-NKCE is more potent than the conventional NKCE when combined with anti-PD-1 in preclinical models. Conclusions By integrating IL15v into our anti-NKp46 based NKCEs, IL15v-NKCE has exhibited enhanced anti-tumor efficacy while maintaining an acceptable safety profile, thereby positioning it as a promising next-generation therapeutic modality for NK cell-based therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».