Classification models distinguish functional and trafficking effects of KCNQ1 variants to enhance variant interpretation
Notice bibliographique
Résumé
Missense mutations compromise protein fitness by altering stability and function, which can lead to various clinical disease states. The potassium ion channel KCNQ1 underlies the majority of congenital long QT syndrome (LQTS) cases, one of the most common genetic arrhythmia syndromes. During genetic testing for LQTS, variants of uncertain significance (VUS) confound diagnosis and clinical management. KCNQ1 protein fitness metrics enable mechanistic classification of variants, directly informing the molecular basis for dysfunction and providing clinical interpretation of variants linked to LQTS and other channelopathies. We developed structure-aware random forest classifier models to predict seven metrics of KCNQ1 fitness, four functional electrophysiology measurements (peak current density, voltage-dependence, gating kinetics), and three trafficking values measured by flow cytometry. Our trained models outperformed AlphaMissense in predicting protein fitness, enhancing interpretation of ClinVar VUS and variants classified as ambiguous by AlphaMissense. We demonstrate the classifiers distinguish benign and pathogenic variants from ClinVar and gnomAD and identify systematic patterns of dysfunction and mistrafficking along the functionally critical S4 helix. Our method advances variant effect prediction with a mechanistic classifier that reliably links missense mutations in KCNQ1 to their specific disease-causing mechanisms. As a resource for precision medicine approaches for LQTS or other KCNQ1 channelopathies, we provide the predictions and scores for all KCNQ1 missense variants across the structured region of the protein.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».