De Novo Discovery of Bicyclic Competitive Inhibitors of Zika Virus Protease from Peptide–Bismuth Phage Display Screening
Notice bibliographique
Résumé
No specific vaccines or therapeutics are currently available for the prevention or treatment of Zika virus infections. The viral protease NS2B-NS3 is essential for the replication of Zika and other orthoflaviviruses, making it a target for antiviral drug development. Traditional discovery of competitive inhibitors has relied on substrate recognition sequences, typically yielding multibasic peptides. Herein, a de novo strategy is presented for identifying competitive inhibitors using peptide phage display in combination with Bi(III)-mediated in situ formation of bicyclic peptides. In an initial screening, phages displaying a library of randomized peptide-bismuth bicycles are eluted by interrupting the phage-target interactions at low pH. This approach yields a small number of peptides biased toward the active site, characterized by dibasic motifs, but only one low-ranking sequence shows modest inhibitory activity. To enhance specificity, a second screening campaign employs competitive phage elution using the dibasic boronate inhibitor CN-714 that covalently binds to the catalytically active serine residue S135 of NS2B-NS3. This strategy enriches a larger pool of competitive inhibitors sharing the characteristic dibasic substrate recognition motif. The most potent peptide-bismuth bicycle identified and synthesized features a completely novel sequence, exhibits an inhibition constant of 3.9 µM and displays remarkable proteolytic stability over 24 h.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».