Disruption of β-Catenin/B-Cell Lymphoma 9 Protein–Protein Interaction Using Heterogeneous Peptidomimetic Foldamers
Notice bibliographique
Résumé
Aberrant activation of the Wnt/β-catenin-signaling pathway is closely linked to the development and progression of colorectal cancer (CRC) and other malignancies. Targeting and inhibiting this pathway has proved to be a promising approach for the development of antitumor drugs. In this study, we designed and synthesized a series of helical 1:1 α/sulfonyl-γ-AApeptide inhibitors aiming to disrupt the interaction between β-catenin and BCL9. Circular dichroism spectroscopy and modeling studies suggest that these 1:1 α/sulfonyl-γ-AApeptides adopt a right-handed helical conformation and effectively mimic the crucial side chains of BCL9, with the most potent compound exhibiting nanomolar affinity for β-catenin. Notably, these peptidomimetics possess excellent permeability, allowing them to penetrate CRC cancer cells, downregulate Wnt target genes, disrupt the cellular β-catenin/BCL9 protein-protein interaction (PPI), and significantly reduce the proliferation of Wnt-hyperactive cell lines. Furthermore, these hybrid peptidomimetics demonstrate enhanced serum stability, which augments their potential as therapeutic agents for future applications. In addition, this study paves a new way to modulate a myriad of PPIs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».