Abstract 4344136: The Genetic Basis of Early Mortality in Neonates with Single Ventricle Disease: An NC-DEFINE Prospective Observational Cohort Study
Notice bibliographique
Résumé
Background: Single ventricle disease (SVD) is the most severe form of congenital heart disease. Despite surgical advances improving survival, heart failure (HF) remains a key contributor to early morbidity and mortality, especially in the first months of life. Defining genetic drivers of HF in SVD could enable early risk stratification and guide precision therapies to improve outcomes. Hypothesis: Ultra-rare variants in genes associated with dilated cardiomyopathy (DCM) increase HF risk in neonates with SVD. Approach: Neonates ≤21 days old with SVD were prospectively enrolled and followed at Duke (n=40). An additional 69 individuals (0.2–65y) from Duke and UNC formed an ambispective cohort. Chromosomal abnormalities were excluded. Ultra-rare (MAF AllofUs population. Results: In the prospective cohort, 8 (20%) neonates developed severe HF, 11 (28%) developed MM HF, and 21 (52%) remained HF free, with mean follow-up of 2 years. Hosting a DCM-associated LP/P variant was linked to an 11-fold increased risk of severe HF ( P =0.0009), while VUSs increased MM HF risk 6-fold ( P =0.01). Most HF occurred within the first month. Findings were independently validated in the NCH cohort, where LP/P variants reduced freedom from severe HF ( P =0.0007). Associations were attenuated in the ambispective cohort, suggesting survivor bias and underscoring the importance of early detection and risk stratification. Compared with the AllofUs cohort, the prospective cohort had a higher prevalence of LP/P variants ( P <0.0001) but similar VUS burden, supporting a model in which LP/P variants drive primary disease risk, while low-penetrant variants may modify susceptibility in the context of SVD. Conclusion: This study provides the first prospective evidence linking DCM-associated variants to significant risk for early-onset HF in SVD. These findings, independently validated in external cohorts, underscore the potential for genetic screening to inform early risk stratification and family counseling in this high-risk population.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».