Abstract 4357141: Polygenic score analyses in a large multinational HCM clinical cohort identifies effects on disease penetrance and severity
Notice bibliographique
Résumé
Background: Disease expressivity in hypertrophic cardiomyopathy (HCM) varies widely, ranging from unaffected genetically predisposed individuals to life-threatening complications. Polygenic scores (PGS) were shown to predict disease penetrance of HCM-causing rare genetic variants (HCMrv) and HCM-related outcomes in large biobanks. However, the utility of PGS in clinical cohorts remains unclear. Research Questions: Can PGS predict disease penetrance in carriers of HCMrv in the clinical setting? Is PGS associated with disease severity and complications in individuals with HCM? Methods: We studied a well-characterized clinical HCM cohort from Canada, Italy, the Netherlands and Spain, comprising 6,111 individuals affected by HCM and/or carrying a HCMrv. We used SBayesRC to derive a novel PGS for HCM from the largest published genome-wide association study. Standardized ancestry-adjusted PGS were calculated for all individuals and tested for association with HCM penetrance, maximal left ventricular wall thickness (MLVWT) and major adverse clinical events (MACE) using logistic, linear and Cox regression models, respectively, with adjustment for sex, rare variant status, site, and other covariates as relevant. MACE were defined as major ventricular arrhythmic or heart failure event, stroke, septal reduction therapy or all-cause mortality. Results: PGS was tested for association with HCM in the subset of 1,667 relatives carrying a HCMrv (age at last follow-up 47 ± 19, 49% female), of which 57% meet diagnostic criteria for HCM. PGS was associated with a diagnosis of HCM (Odds ratio 1.6 per standard deviation [SD] increase in PGS; 95% CI: 1.4-1.8). Male sex and hypertension also independently increased penetrance by 3-fold and 2-fold, respectively. HCM-penetrance increased with increasing PGS, in the entire set as well as in carriers of MYH7 pathogenic variants, MYBPC3 truncating variants, or intermediate effect variants (Figure). In 4,949 affected individuals (age at diagnosis 48 ± 17, 33% female, 49% carrying HCMrv), PGS was associated with disease severity. Each SD increase in PGS was associated with a 0.5 mm increase in MLVWT (95% CI: 0.3-0.6), and a 12% increase in lifetime risk of MACE (Hazard ratio 1.12, 95% CI: 1.06-1.18). Conclusions: PGS assessment may enhance risk stratification and personalize monitoring strategies—guiding the timing, frequency, and scope of clinical evaluations in both genetically predisposed individuals and patients with manifest HCM.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».