Electrophysiological characterization of the state-dependent inhibition of Kv7.1 and IKs by UCL2077
Notice bibliographique
Résumé
In cardiomyocytes, Kv7.1 associates with the regulatory subunit KCNE1 to generate the delayed rectifier potassium current I Ks , which plays a crucial role in cardiac repolarization at elevated heart rates. Gain-of-function mutations in either of these subunits are associated with short QT syndrome (SQTS), a condition that increases the risk of cardiac arrhythmias including atrial fibrillation, syncope and sudden death. Therefore, the study of pharmacological inhibitors of Kv7.1 and I Ks is of significant therapeutic interest. In this work, we used whole-cell patch clamp recordings to characterize the electrophysiological effects of the Kv7.1 blocker 3-(triphenylmethylaminomethyl)pyridine (UCL2077) in both Kv7.1 and I Ks (Kv7.1 + KCNE1) channels. We found that UCL2077 inhibited both Kv7.1 and I Ks channels with high affinity (IC 50 in the picomolar range) and mild voltage-dependence. The drug induced a biphasic time-dependent current decay and reduced current reactivation of Kv7.1, while the kinetics of I Ks were unaffected. We examined state-dependence using mutations that functionally stabilize Kv7.1/ I Ks in either the intermediate-open (IO; E160R/R231E) or in the activated-open (AO; E160R/R237E) state. In both channels, UCL2077 potency correlated with the strength of the electromechanical coupling. Our results are further supported by a kinetic Markov model simulating UCL2077 binding that closely resembles the experimental currents. Overall, our work provides an in-depth characterization of UCL2077's action on Kv7.1 and I Ks channels, offering valuable insights for the development of Kv7.1/ I Ks inhibitors in the context of short QT syndrome and other cardiac arrhythmias.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».