cGAS-agonistic spherical nucleic acids reprogram the glioblastoma immune microenvironment and promote antitumor immunity
Notice bibliographique
Résumé
The cyclic GMP-AMP synthase-Stimulator of Interferon Genes (cGAS–STING) pathway is an important DNA-sensing mechanism that increases T cell trafficking and activation in tumors and reverses the immunosuppressive phenotype of myeloid cells. Therefore, direct STING targeting using synthetic cyclic dinucleotides (CDNs) is an attractive strategy for treating lymphocyte-depleted and myeloid cell–enriched tumors, such as glioblastoma (GBM). However, inadequate bioavailability and poor cellular accumulation limit the clinical development of CDNs, particularly for noninvasive administration strategies. Spherical nucleic acids (SNAs) have emerged as promising modular constructs for creating therapeutic lead compounds for many diseases, including different forms of cancer. Here, we report the development of cGAS-activating SNAs that consist of gold nanoparticle cores functionalized with a shell of densely packed interferon-stimulatory DNA oligonucleotides (ISD 45 -SNAs). These nanostructures bind to cGAS, the sensor of cytosolic dsDNA upstream of STING, promoting the catalytic production of endogenous CDNs and downstream STING activation more potently than clinically tested CDNs. When administered intranasally or intratumorally to poorly immunogenic syngeneic GBM mouse models, ISD 45 -SNAs inhibit tumor growth more effectively than CDNs and promote long-term animal subject survival through specific cGAS–STING pathway activation. ISD 45 -SNAs induce a proinflammatory immune microenvironment enriched with effector T cells and proinflammatory macrophages. When coadministered with immune checkpoint inhibitors (ICI), they abolish GBM tumor development and induce long-term antiglioma immunity. These studies establish ISD 45 -SNAs as an immune-stimulatory modality for triggering innate and adaptive immune responses and increasing ICI efficacy for GBM treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».