Calibrating genome wide significance by minor allele frequency across three major populations
Notice bibliographique
Résumé
Conventional genome-wide association study (GWAS) thresholds, notably 5 × 10⁻⁸, were established under assumptions that may not hold across diverse populations and whole-genome sequencing (WGS) analyses. Given the complex linkage disequilibrium structure of the human genome, a single fixed threshold risks inadequate type I error control. Here, we sought to derive minor allele frequency (MAF)-specific, population-tailored significance thresholds using the Li-Ji method across European, African, and Asian cohorts from the 1000 Genomes Project. We partitioned the genome into natural linkage disequilibrium (LD) blocks defined by the LDetect database and applied rigorous quality control measures before generating LD matrices. Using the Li-Ji method-we estimated the effective number of independent tests for each block across six MAF thresholds and then aggregated the results for each population. The resulting effective tests were used to calculate Bonferroni-adjusted significance thresholds. Our analysis revealed that for common variants (MAF ≥ 0.05), the significance thresholds in European and Asian populations were somewhat lower than the conventional 5 × 10⁻⁸ benchmark, whereas the African population required considerably more stringent corrections. The inclusion of rarer variants further increased the effective number of independent tests across all groups, thereby shifting the significance thresholds to levels even more stringent than the 5 × 10⁻⁸ benchmark. By applying the Li-Ji method, this study establishes that MAF-specific and population-specific significance thresholds provide a more accurate framework for GWAS analyses. Our findings suggest that the conventional 5 × 10⁻⁸ threshold may be suboptimal, particularly when evaluating rare variants or diverse populations, with important implications for future biobank-scale and precision genomic research.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,042 | 0,093 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,003 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,003 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,003 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».