853 Design of a next generation tumor targeted masked IL-12Fc for enhanced tolerability and localized anti-tumor activity
Notice bibliographique
Résumé
Background IL-12 is a potent immunostimulatory cytokine whose use as an anti-tumor therapeutic has been limited by severe toxicities associated with systemic administration. Tumor targeting and conditional activation in the tumor microenvironment (TME) are two alternative, potentially complementary, strategies to increase therapeutic index of cytokines. To improve the pharmacokinetics and tolerability of IL-12, we have engineered a masked, protease activated human IL-12Fc with attenuated potency (ZW270). ZW270 is engineered with an internally developed, highly efficient cleavage sequence to provide conditional activation of IL-12Fc in a protease-rich tumor environment. Previous data has shown efficient masking of IL-12Fc activity, improved pharmacokinetics and an expanded therapeutic index of ZW270 in vivo compared to wild type IL-12Fc. ZW270 was well tolerated in non-human primates (>30mg/kg) with slow extended release in the serum.1 While this data demonstrates the benefits of the above combined strategies, additional benefit could be gained by targeting ZW270 to the tumor environment, increasing retention time and further localizing IL-12 activity.Methods To delineate the advantages of targeting a conditionally masked IL-12Fc to the tumor environment, with a tumor targeting Fab, we developed a surrogate masked, protease activated, potency attenuated, mouse IL-12Fc, mZW270. The potency, efficacy and tolerability of a targeted mZW270 was evaluated in vitro and in syngeneic tumor models.Results Targeted mZW270 demonstrated efficient masking and attenuated potency, similar to ZW270, in in vitro splenocyte and reporter gene assays. In vivo, compared to wild type mouse IL-12Fc (no masking, attenuation or targeting), it was better tolerated with no early severe bodyweight loss, highlighting the advantage of combined masking and attenuation strategies. In syngeneic and transgenic models, with varying tumor antigen densities, targeted mZW270 activated a local tumor immune response, leading to strong anti-tumor activity, lowering the minimum effective dose without decreasing the tolerability. Initial characterization of a targeted ZW270 indicated translatability of these observations to a human therapeutic.Conclusions Overall, our combined strategies of masking, potency attenuation and tumor targeting can be incorporated to widen the therapeutic index of an IL-12 based therapeutic.Reference Poffenber, et al. ZW270, a conditionally masked IL-12 cytokine fusion protein displaying potent anti-tumor activity absent systemic toxicity. Cancer Res. 2023;83(7_Supplement):2935. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2023-2935. AACR 2023
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».