189 Baseline NKT cells as a potential predictive biomarker for treatment with an anchored IL-12 drug conjugate in patients with solid tumors
Notice bibliographique
Résumé
Background IL-12 is an important cytokine for cancer immunotherapy bridging innate and adaptive immunity. IL-12 activates CD8 + T and NK cells driving effector functions that mediate anti-tumor activity. ANK-101 (tolododekin alfa) is an alum-anchored IL-12 drug conjugate designed to deliver and retain high doses of IL-12 in solid tumors. Previously, we reported a disease control rate of 60% in a first-in-human phase 1 clinical trial of superficially accessible, advanced solid tumors. Herein, we report pharmacokinetic (PK), anti-drug antibody (ADA), and pharmacodynamic parameters from peripheral blood to identify potential evidence of systemic immune activation and blood-based predictive biomarkers.Methods In a Phase 1 study ( NCT06171750), ANK-101 was administered IT every 3 weeks for up to 8 cycles using modified 3+3 dose escalation design (dose range, 6 – 250 µg/mL). Whole blood was analyzed by flow cytometry for immune profiling, IL12-ABP levels, cytokines, and ADA titers. Tumor burden was assessed every 12 weeks by CT imaging and responses recorded by RECISTv1.1. Descriptive statistics were used, with categorical variables summarized by frequency and percentage, continuous variables by mean, SD, median, and range; significance was set at P ≤ 0.05.Results PK data demonstrated that less than 1% of injected drug enters the systemic circulation. Consistent with IL-12 biology, we observed transient elevation in serum IFNγ (T max48h; median Cmax559pg/ml; range 19-6083pg/ml) post treatment with minimal changes in other measured cytokines. Only 3/15 subjects (20%) developed ADA after 3 cycles. Immunophenotyping of peripheral blood demonstrated a significant increase in the percent lymphocyte (CD45/SSC low, p=0.018, n=14), and dendritic cell (p=0.011, n=14) populations 21 days after treatment with ANK-101. A numerical increase in CD4+ central memory T cells was observed (p=0.067, n=14). ANK-101 treatment was associated with decreased Tregs (p=0.01) and a significant increase in the CD8+ T cell to Treg+ ratio (p=0.037) over the course of treatment. A significant association between higher baseline levels of peripheral blood CD3+/CD19-/CD56+ NKT cells and disease control (p=0.04: PR/stable disease; n=9 progressive disease n=5) was observed.Conclusions Alum-anchored IL-12 drug conjugate is retained locally as evidenced by limited systemic PK, ADA and cytokine changes in the serum. Systemic immune activation, however, was suggested by increased innate and adaptive immune cell populations and decreased Tregs in the peripheral blood. Higher baseline NKT cells were associated with disease control. Further studies are warranted to better define if NKT cells may serve as a predictive biomarker for IL-12 immunotherapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».