Identification of potent high-affinity secondary nucleation inhibitors of Aβ42 aggregation from an ultra-large chemical library using deep docking
Notice bibliographique
Résumé
Alzheimer's disease is characterized by the aggregation of the Aβ peptide into amyloid fibrils. According to the amyloid hypothesis, pharmacologically targeting Aβ aggregation could result in disease-modifying treatments. The identification of inhibitors of Aβ aggregation, however, is complicated by complex technical challenges, which typically restrict to tens of thousands the number of compounds that can be screened in experimental aggregation assays. Here, we report a computational route to increase by 4 orders of magnitude the number of screenable compounds. We achieve this result by developing an open source pipeline version of the Deep Docking protocol, and illustrate its application to the discovery of secondary nucleation inhibitors of Aβ aggregation from an ultra-large chemical library of over 539 million compounds. The pipeline was used to prioritize 35 candidate compounds for in vitro testing in Aβ aggregation assays. We found that 19 of these compounds inhibit Aβ aggregation (54% hit rate). The two most potent compounds showed potency better than adapalene, a previously reported potent inhibitor of Aβ aggregation. Consistent with the intended mechanism of action, these two compounds also proved to be high-affinity binders of Aβ fibrils with an equilibrium dissociation constant in the low nanomolar range in surface plasmon resonance experiments. These results provide evidence that structure-based docking methods based on deep learning represent a cost-effective and rapid strategy to identify potent hits for drug development targeting protein misfolding diseases.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».