Differential Wnt/β-Catenin Signaling via TCF7L2/LEF1 Binding Specificity Shapes Cellular and Tumor Phenotypes
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The mechanisms by which Wnt/β-catenin signaling regulates gene expression in a tissue- and context-specific manner remain poorly understood, limiting our ability to target the aberrant cell growth typical of many Wnt-driven cancers. Here we focus on malignant liver tumors driven by activating CTNNB1 (β-catenin) mutations that nevertheless display distinct phenotypic states and Wnt outputs. By profiling patient-derived organoids via single-cell transcriptomics and chromatin dynamics, we identify subtype-specific transcriptional and epigenetic profiles. Using CUT&RUN, we show that β-catenin engages distinct genomic regions, dictated by differential association with TCF/LEF family transcription factors. Specifically, we define a novel sequence-specific regulatory element engaged by β-catenin only upon interaction with TCF7L2, revealing that partner choice, independent of CTNNB1 mutational status, ultimately determines cell fate. Our findings, validated across multiple tumor models and patient tissues, offer a framework for understanding how differential β-catenin-TCF/LEF interaction orchestrates context-specific Wnt signaling outcomes. Significance Wnt/β-catenin signaling is crucial for development and cancer, yet how it drives different gene programs across tissues is unclear. Using patient-derived liver tumor organoids, we show that β-catenin’s transcriptional output depends on its binding partner: LEF1 or TCF7L2. These factors guide β-catenin to distinct genomic regions, activating either stemness or differentiation genes. We identify a novel helper motif that directs β-catenin-TCF7L2 binding and target selection. By linking partner choice and motif specificity to context-dependent gene regulation, our work provides a unifying mechanism explaining how Wnt/β-catenin signaling produces diverse cellular outcomes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».