Acinar-specific loss of activating transcription factor 3 restricts KRASG12D mediated transcriptional changes and PanIN progression
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the 3rd leading cause of cancer deaths in North America with ~12% survival 5 years after diagnosis. Risk factors for PDAC, including smoking and chronic pancreatitis, trigger the unfolded protein response (UPR). Global deletion of Activating Transcription Factor 3 (ATF3), a UPR mediator, restricts preneoplastic progression in mice expressing oncogenic KRAS (KRAS G12D ). However, ATF3 is expressed in malignant and non-malignant cells suggesting it may affect multiple cell compartments in PDAC. Therefore, the goal of this study was to determine if ATF3 has epithelial-specific roles during PDAC initiation. Epithelial cells from mice expressing KRAS G12D with ( Ptf1a creERT/+ KRAS G12D /+ ) or without ATF3 ( Atf3 −/− Ptf1a creERT/+ KRAS G12D/+ ; APK ) were characterized before and after pancreatic injury. Additionally, mice allowing acinar-specific Atf3 deletion and KRAS G12D expression ( A acinar PK ) were compared to Ptf1a creERT/+ KRAS G12D /+ and APK mice following injury. RNA-seq revealed reduced oncogenic pathways in APK acinar cells consistent with reduced ADM formation in APK cultures. Ptf1a creERT/+ KRAS G12D /+ and APK organoids showed differential gene expression and morphology, with APK organoids exhibiting reduced viability. In vivo, APK and A acinar PK tissue showed restricted neoplastic progression and KRAS signaling compared to Ptf1a creERT/+ KRAS G12D /+ mice. This study indicates ATF3 works in a cell autonomous fashion, and its absence restricts KRAS G12D -mediated PDAC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».