Acinar-specific loss of activating transcription factor 3 restricts KRASG12D mediated transcriptional changes and PanIN progression
Pourquoi ce travail est dans la base
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Notice bibliographique
Résumé
Abstract Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the 3rd leading cause of cancer deaths in North America with ~12% survival 5 years after diagnosis. Risk factors for PDAC, including smoking and chronic pancreatitis, trigger the unfolded protein response (UPR). Global deletion of Activating Transcription Factor 3 (ATF3), a UPR mediator, restricts preneoplastic progression in mice expressing oncogenic KRAS (KRAS G12D ). However, ATF3 is expressed in malignant and non-malignant cells suggesting it may affect multiple cell compartments in PDAC. Therefore, the goal of this study was to determine if ATF3 has epithelial-specific roles during PDAC initiation. Epithelial cells from mice expressing KRAS G12D with ( Ptf1a creERT/+ KRAS G12D /+ ) or without ATF3 ( Atf3 −/− Ptf1a creERT/+ KRAS G12D/+ ; APK ) were characterized before and after pancreatic injury. Additionally, mice allowing acinar-specific Atf3 deletion and KRAS G12D expression ( A acinar PK ) were compared to Ptf1a creERT/+ KRAS G12D /+ and APK mice following injury. RNA-seq revealed reduced oncogenic pathways in APK acinar cells consistent with reduced ADM formation in APK cultures. Ptf1a creERT/+ KRAS G12D /+ and APK organoids showed differential gene expression and morphology, with APK organoids exhibiting reduced viability. In vivo, APK and A acinar PK tissue showed restricted neoplastic progression and KRAS signaling compared to Ptf1a creERT/+ KRAS G12D /+ mice. This study indicates ATF3 works in a cell autonomous fashion, and its absence restricts KRAS G12D -mediated PDAC.
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Prédiction distillée sur la base complète
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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