Mezigdomide combined with bortezomib disrupts the cell cycle and elicits superior antitumor effects in multiple myeloma
Notice bibliographique
Résumé
Triplet regimens that include an immunomodulatory agent, proteasome inhibitor, and dexamethasone are widely used in newly diagnosed and relapsed/refractory (R/R) multiple myeloma (MM). Mezigdomide (MEZI; CC-92480) is a cereblon E3 ubiquitin ligase modulator that is being clinically investigated in combination with bortezomib (BTZ) and low-dose dexamethasone (DEX) for safety and efficacy in pretreated R/RMM. The single-agent mechanism of action (MOA) of MEZI has been defined by the recruitment and degradation of essential MM transcription factors Ikaros and Aiolos, leading to cell autonomous antitumor effects and immune modulation. These effects were confirmed in patients based on pharmacodynamic measurements of Ikaros/Aiolos degradation in biomarker evaluations of immune subsets. However, the MOA of triplet regimens, including that of MEZI/BTZ/DEX remain poorly defined. To better understand the MOA of this triplet combination, we compared the mechanistic contributions of MEZI, BTZ, or DEX alone, or in combination, in preclinical MM models in vitro and in vivo. Additionally, we have compared these results with similar combinations with the immunomodulatory agent pomalidomide (POM). Our studies indicate that the MEZI/BTZ/DEX triplet is superior to all single agents and POM/BTZ/DEX in terms of potency of antiproliferative and proapoptotic activities, substrate degradation depth and kinetics in the presence of BTZ, and in vivo efficacy. We show that the combination of MEZI with BTZ increases cell death through disruption of multiple phases of the cell cycle and this thereby enhances the direct cytotoxic effects of the combination treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».