Efficacy of Minnelide in a Next-Generation Dual-Recombinase Regulated Genetically Engineered Mouse Model of CIC::DUX4 Sarcoma
Notice bibliographique
Résumé
CIC::DUX4 sarcoma (CDS) is a lethal cancer driven by a fusion between tumor suppressor Capicua (CIC) and pioneer transcription factor double homeobox 4 (DUX4). To develop an immunocompetent pre-clinical model of CDS, we previously generated three genetically engineered mouse models (GEMMs) of CDS with CIC::DUX4 regulated by loxP-STOP-loxP cassettes. However, all three models developed spontaneous tumors without Cre recombinase. Here, we established an innovative GEMM of CDS (dFLEx CDS) that employs a dual recombinase (Cre + FLPE) FLEx-switch design to activate CIC::DUX4 expression and initiate sarcomagenesis in a spatially and temporally-controlled manner. Because CIC::DUX4 drives sarcoma development by activating a distinct oncogenic transcriptional program, we performed a drug screen on human-derived CDS cell lines using a library of compounds that modulate transcriptional regulation. This screen identified Minnelide, an inhibitor of RNA polymerase II-mediated transcription, as a selective inhibitor of CDS. Mechanistically, Minnelide acted through xeroderma pigmentosum type B to alter phosphorylation of RPB1, the largest subunit of RNA polymerase II. Subsequently, RPB1 underwent degradation leading to apoptosis of CDS cells. Minnelide demonstrated in vivo efficacy in autochthonous dFLEx CDS GEMMs and in human CDS xenografts. As Minnelide has already been demonstrated to be safe in clinical trials with activity for adult cancers, these findings nominate Minnelide as a novel therapeutic option to test in CDS patients.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».