EPCO-05. AN ONCOGENIC PHOTORECEPTOR PROGRAM UNIFIES DISTINCT CENTRAL NERVOUS SYSTEM TUMORS
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Pineoblastoma (PB) is a clinically aggressive embryonal central nervous system (CNS) tumor composed of distinct molecular subgroups. The cellular and biological basis of PB remains poorly defined, limiting the development of more effective therapeutic strategies. To identify the cellular composition, origins, and drivers of PB, we derived single-cell transcriptomes from patient-derived pineal tumors (n=38) and integrated malignant cells with a novel transcriptional atlas of mouse pineal gland development (E13-P21). Application of a series of computational strategies pinpointed transient, cycling pinealocyte progenitors as the likely cellular origin of PB, irrespective of molecular subgroup. To functionally validate these findings, we generated lineage-specific genetically engineered mouse (GEM) models representing distinct PB subgroups with high temporal, anatomic, and phenotypic fidelity. Transcriptomic analysis further substantiated the accuracy of novel GEM models which converged on cell-cycle dysregulation, highlighting a core pathogenic mechanism across PB subgroups. Relative to the developing pineal gland, photoreceptor transcription factors were aberrantly activated in PB GEM models, suggesting photoreceptor involvement in tumor initiation and/or maintenance. Multi-omic analysis across a large range of diverse CNS cancers revealed an oncogenic photoreceptor program specific to PB, retinoblastoma (RETB), and Group 3 medulloblastoma (G3-MB). This shared transcriptional program was active within respective cellular origins, establishing a unified mechanistic basis across these anatomically distinct CNS tumors. CRISPR-based functional studies confirmed selective dependencies of photoreceptor transcription factors (NRL, CRX, OTX2) in PB, RETB and G3-MB, demonstrating the essentiality of this photoreceptor program. These discoveries not only resolve longstanding uncertainties regarding PB pathogenesis but also highlight conserved molecular signatures and therapeutic vulnerabilities spanning different pediatric CNS malignancies. Our results underscore the potential of targeting developmentally regulated programs and master transcription factors as novel therapeutic strategies for PB, RETB, and G3-MB, offering critical insights and preclinical models for future translational research.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».