EPCO-61. INTEGRATIVE MULTI-OMICS ANALYSIS OF GLIOBLASTOMA IDENTIFIES DRIVERS OF TUMOR AGGRESSION AND RECURRENCE
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Glioblastoma (GBM) is the most common and aggressive malignant primary brain tumor. Mechanisms driving tumor recurrence and therapy resistance remain poorly understood, and there is an urgent need to develop novel biomarkers and therapies. To address this, we applied integrative multi-omics approaches to identify prognostic biomarkers and mechanisms of GBM aggression and recurrence. We established an integrative data fusion method for multi-omics datasets using directionality and significance estimates of genes, transcripts, and proteins, and applied it to characterize IDH1-mutant high-grade gliomas. Using this method, we integrated transcriptomes, methylomes, and proteomes of IDH1-mutant and wild-type high-grade gliomas from TCGA, GLASS, and CPTAC to uncover molecular signatures and pathways specific to IDH1-mutant gliomas while reducing false positive pathway enrichments. We then applied similar machine learning approaches to identify novel drug targets from ion channels with existing FDA-approved drugs using a large cohort of primary GBMs. We validated two novel oncogenic biomarkers, GJB2 and SCN9A, and found these genes strongly associated with poor patient prognosis, aggressive GBM subtypes, and tunneling nanotube dynamics. Functional studies demonstrated these genes regulate cell proliferation, sphere formation, and neural projections, and significantly influence tumor aggressiveness and survival in mouse models. We then focussed on mechanisms of tumor recurrence and performed short- and long-read sequencing of paired primary-recurrent GBMs, generating a deep multi-omics dataset spanning single nucleotide variants, structural variants, copy number alterations, genome-wide DNA methylation, and transcriptomics. Applying our integration method, we found multi-omics reprogramming drives glioma-specific oncogenic processes such as gliogenesis, neuropeptide signaling, and telomere maintenance. We also observed associations between tumor aggression and complex genomic rearrangements, including ecDNA amplifications of CDK4/MDM2 and EGFRvIII. This study demonstrates the power of integrative multi-omics and machine learning to discover novel biomarkers and reveal programs driving GBM aggression and recurrence, offering a roadmap for molecular diagnostics and future therapeutic development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».