EXTH-103. A prototype mRNA LNP neoantigen vaccine remodels the tumour microenvironment of a syngeneic model of glioblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Despite significant advances in understanding the biology of glioblastoma (GBM), the disease remains fatal within 15 months of diagnosis. Emerging immunotherapies including vaccines targeting somatic alterations hold promise but need to address challenges including the highly immunosuppressive GBM tumour microenvironment which causes lymphocyte dysfunction. Here, we evaluated whether an EGFRvIII-targeting mRNA LNP vaccine could favorably reprogram the tumour microenvironment of a syngeneic EGFRvIII-driven GBM mouse model (EGFRvIII-OE/CDKN2A-KO/PTEN-KO) which recapitulates histopathological features of GBM including necrosis, diffuse infiltration, and microvascular proliferation. This syngeneic model is sensitive to but not cured by temozolomide and is resistant to immune checkpoint blockade (anti-PD-1 and anti-CTLA4) therapy, demonstrating responses similar to the human disease. After orthotopic implantation of tumour cells and intramuscular vaccinations (10ug) on days 20, 23, 26, 29, and 32 post-tumour cell implant, tumour was harvested at day 35 for analysis. Spectral flow analyses showed that vaccination remodels the tumour’s CD45 compartment, decreasing myeloid infiltration (*p=0.0365) and increasing T cell infiltration (p=0.1203). Furthermore, activated/antigen-experienced CD8 T cells are more frequent in vaccinated tumours compared to controls. We analyzed cytokines and chemokines in the tumour interstitial fluid of tumours and found an increased in inflammatory cytokines and chemokines related to lymphocyte recruitment and Th1 phenotype polarization and a decrease in immunosuppressive cytokines in vaccinated tumours compared to control. Based on the vaccine-induced shift in the immune phenotype of tumours, we hypothesize the vaccine’s effect was CD8 T cell mediated. Currently, our work is focused on understanding the immune cell subsets responsible for vaccine mediated tumour clearance. Our proof-of-principle work demonstrates that this mRNA LNP neoantigen vaccine powerfully re-shapes the tumour microenvironment towards anti-tumour immunity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».