A high-throughput screening approach to discover potential colorectal cancer chemotherapeutics: repurposing drugs to identify novel disruptors of 14-3-3 proteins
Notice bibliographique
Résumé
Selectively inducing apoptosis of cancer cells is an effective therapeutic strategy, but the success of existing chemotherapeutics is compromised by emergent tumor cell resistance and systemic off-target effects. Therefore, the discovery of new pro-apoptotic compounds with minimal systemic side effects remains an urgent need. 14-3-3 proteins are molecular scaffolds that serve as important regulators of cell survival. We previously demonstrated that 14-3-3ζ can sequester BAD, a pro-apoptotic member of the BCL-2 protein family, in the cytoplasm to inhibit the induction of apoptosis. Despite 14-3-3ζ being a critical regulator of cell survival, the identification of molecules that potently disrupt 14-3-3ζ actions has yet to materialize as a chemotherapeutic approach. Herein, we established a BRET-based, high-throughput drug screening approach (Z'-score = 0.52) to identify molecules that disrupt the binding of 14-3-3ζ to a BAD-derived fragment containing serine residues critical for their interactions. A drug library containing 1971 compounds was used for screening, and the capacity of identified hits to induce cell death was examined in NIH-3T3 fibroblasts and colorectal cancer cell lines, HT-29 and Caco-2. These results were mechanistically supported by both in silico structural analysis that suggest the possible mode of binding and direct biophysical measurements that demonstrate concentration-dependent target engagement. Terfenadine, penfluridol, and lomitapide have potential to either be repurposed as chemotherapeutics, or more likely, used as starting points for novel lead development. The described assay cascade demonstrates the feasibility of both expanding on these compounds and identifying novel disruptors of 14-3-3ζ to develop pro-apoptotic agents to treat pathogenic aberrant cell growth.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».