57 High-throughput quantitative characterization of cytotoxic antibody-drug conjugates using spheroid models reveals important considerations in potential molecular mechanisms of ADC resistance
Notice bibliographique
Résumé
Background Antibody-drug conjugates (ADCs) are a class of cancer therapeutics comprised of a linker-payload conjugated to a monoclonal antibody targeting a tumor-associated antigen (TAA), to enable the delivery of the cytotoxic payload to cancer cells. In the last few years, while several ADCs have dramatically improved treatment options and demonstrated significant improvements in both progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in various cancer types, many patients still progress while on these agents, and more research is needed into why this resistance occurs. Resistance to ADCs can arise through several mechanisms, including antigen downregulation, impaired ADC trafficking, and payload resistance. With this in mind, there is a need for improved in vitro models that better recapitulate in vivo tumor tissue complexity to aid in the screening and evaluation of novel ADCs during preclinical development especially to address potential mechanisms of resistance.Methods We have developed in vitro 3D models from ovarian cancer cell lines yielding spheroids in a rapid, robust and uniform manner. Specifically, spheroids were generated by seeding ovarian cancer cell lines into microtiter plates treated with ultra-low attachment coating, using automated liquid-handling robots, followed by short-term incubation under standard culturing conditions for spheroid formation. Using these spheroid models, we have developed cell-based assays to functionally evaluate the cytotoxic activity of ADCs in vitro. For further comprehensive characterization of ADC activity in our 3D cell line models, we utilized the nCounter® ADC Development Panel, a specialized gene expression tool for molecular characterization of biological function, including gene content which addresses complex questions related to mechanisms of resistance.Results and Conclusions The nCounter® ADC Development Panel directly profiles 770 genes addressing essential biological questions relevant to ADC activity, including tumor targeting and antigen expression; ADC internalization; payload release; drug mechanisms of action; target cell death; immunogenic cell death; and mechanisms of resistance. Our data highlights the combination workflows of high-throughput cell culture-based spheroid assays with comprehensive transcriptomic analysis to aid in the screening and selection of therapeutic cytotoxic ADC candidates for downstream treatment of solid tumors. Further understanding of resistance mechanisms with this approach provides direction for future research to elucidate new targets for drug development that can expand the efficacy of antibody-drug conjugates.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».