TMOD-40. Genetic drivers shape tumor phenotype and composition of the tumor microenvironment in syngeneic mouse models of glioblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract INTRODUCTION Glioblastoma (GBM) poses a great challenge for therapeutics development due to its heterogeneity and the lack of immunocompetent models that faithfully recapitulate human GBM. We sought to generate and characterize syngeneic mouse models for major GBM subtypes. METHODS Postnatal electroporation using the PiggyBac transposon/transposase for overexpression (OE) and CRISPR/Cas9 for knockout (KO) was used to generate models with common GBM alterations including EGFRvIII-OE/Cdkn2a-KO/Pten-KO, Nf1-KO/Pten-KO/p53-KO, and RasV12-OE/Cdk4-OE/p53-KO. Model characterization was done by HE staining, immunofluorescence staining, RNA sequencing and flow cytometry. RESULTS All models displayed histopathological and molecular features of GBM such as pseudopalisiding necrosis, microvascular proliferation, and cellular atypia, as well as Gfap and Nestin expression. On the transcriptomic level, Nf1/Pten/p53 tumors showed enrichment for the human mesenchymal signature, while RasV12/Cdk4/p53 and EGFRvIII/Cdkn2a/Pten tumors resembled the classical and proneural signatures. Each tumor was comprised of four cellular states, i.e., astrocytic, mesenchymal, OPC-like, and NPC-like, suggestive of intratumoral heterogeneity. On examining the microenvironment, EGFRvIII/Cdkn2a/Pten tumors had a higher relative abundance of T cells (48.6% vs 6.3%, p=0.0084, 48.6% vs 8.8%, p=0.0376,), NK cells, (1.2% vs 0.4%, p=0.1425, 1.2% vs 0.19%, p=0.0315) and dendritic cells (7.5% vs 0.4%, p=0.0272) than the Nf1/Pten/p53 and RasV12/Cdk4/p53 models. RasV12/Cdk4/p53 tumors had greater infiltration of monocyte-derived macrophages than Nf1/Pten/p53 (35.9% vs 4.18%, p=0.0012) and EGFRvIII/Cdkn2a/Pten (35.9% vs 10.4%, p=0.0620) tumors as well as an elevated CD4+/CD8+ T cell ratio. In the Nf1/Pten/p53 model, microglia were the most abundant cells within the CD45+ compartment, surpassing levels observed in EGFRvIII/Cdkn2a/Pten (60.2% vs 4.6%, p=0.0548) and RasV12/Cdk4/p53 (60.2%vs7.5%, p=0.0564) tumors. CONCLUSION We developed an array of syngeneic mouse models of GBM that recapitulate human inter- and intra- tumoral heterogeneity. Future studies will define the functional states of immune cells in the microenvironment and evaluate the impact of immune cell composition on the response to immunotherapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».