TMET-30. Uncovering the metabolic programs underlying malignant cell state heterogeneity in glioblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract BACKGROUND Glioblastoma (GBM) is an incurable and aggressive brain cancer marked by profound intra-tumoral heterogeneity. Malignant cells exist in four core transcriptional states: stem-like (OPC-like and NPC-like) and more differentiated astrocytic (AC-like) or mesenchymal (MES-like) states. Using spatial transcriptomics, we previously identified a layered tumor structure of these states, with hypoxia emerging as an organizing driver, implicating oxygen availability as a central factor in cell state dynamics. However, how these cellular states interact with each other and with the tumor microenvironment remains incompletely understood. METHODS To uncover state-specific vulnerabilities for reducing GBM cell state diversity, we conducted a small-molecule screen in gliomasphere models using over 1,600 cysteine-reactive covalent inhibitors, assessing their effects on cell states via RNA-seq. We then employed the Sonar metabolic reporter to visualize NAD+ and NADH levels in gliomaspheres. Through experiments with orthotopic xenografts in mice and co-culture with human cortical organoids, we characterized distinct redox profiles across GBM cell states by single-cell and bulk RNA-seq. Spatial single-cell transcriptomics and mass spectrometry imaging (MSI) metabolomics on adjacent sections of frozen patient samples were used to identify preferential metabolic programs in specific cell states. RESULTS Our small-molecule screen identified compounds that promote differentiation and are enriched for NRF2 activation, a master regulator of the antioxidant response. Spatial single-cell transcriptomics and mass spectrometry metabolomics experiments confirmed that MES-like cells exhibit a heightened glycolytic signature, whereas stem-like states preferentially depend on oxidative phosphorylation (OXPHOS) for their energetic needs. Finally, pharmacologic perturbations revealed that mitochondrial and glycolysis inhibition selectively deplete different cell state populations in gliomaspheres. CONCLUSION Our findings provide deeper insight into the metabolic underpinnings of GBM cell states and support the rationale for combinatorial therapies aimed at reducing intratumoral heterogeneity that exploit their divergent dependencies.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».