TMIC-41. Anti-Robo1/2 monoclonal antibodies as a novel macrophage-based immunotherapy for glioblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Despite groundbreaking advances in Oncology over the past decade including the advent of immunotherapy, Glioblastoma (GBM), is still a therapeutic challenge with poor patient outcomes and an urgent need for effective therapies. SLIT2 is a secreted polypeptide that guides migration of cells expressing ROBO1&2 receptors and is key for axonal guidance and angiogenesis. In primary brain tumors, SLIT2 expression increases with malignant progression with highest levels observed in Grade IV GBM patients when compared to Low Grade Gliomas, where it also correlates with poor prognosis. Mechanistically, SLIT2-ROBO1/2 signaling promotes the recruitment and polarization of tumor-associated microglia/macrophages (TAMs) to the tumor microenvironment (TME) via PI3Kgamma, leading to dysmorphic angiogenesis, T cell exclusion and immunosuppression. Despite key functions in the TME, targeting SLIT2 in Oncology has been limited by the lack of validated blocking reagents with proper penetration and signaling inhibition potential. We have developed high-affinity human monoclonal antibodies recognizing both human and murine ROBO1&2 (Anti-Robo1/2 mAbs) which are capable of inhibiting microglia and macrophage migration and polarization in vitro. Treatment of immunocompetent preclinical GBM models with Anti-Robo1/2 mAbs leads to reduced TAM infiltration and tumor-supportive polarization, with profound changes in the GBM microenvironment. We observed vascular normalization, reduced hypoxia and increased infiltration and anti-tumor effective function of CD8+ T cells. Furthermore, inhibiting SLIT2-ROBO1/2 signaling also acted in the meningeal compartment, normalizing the meningeal lymphatic vasculature of GBM-bearing mice, improving antigen and immune cell drainage to deep cervical lymph nodes and improving anti-tumor immune responses. By modifying the tumor immune micro- and macroenvironment, Anti-Robo1/2 mAbs prolong tumor bearing-mice survival and renders immunotherapy-resistant tumors sensitive to checkpoint inhibition therapy. Altogether, our data suggest that Anti-Robo1/2 mAbs are a potential novel immunotherapeutic agent for GBM by simultaneously targeting TAMs and meningeal lymphatics, allowing for improved efficacy of currently available T cell-based immunotherapies in GBM.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».