EXTH-142. Quantitative surfaceome profiling of high-risk medulloblastoma prioritizes the oncofetal antigen GPC2 for potent CAR-T cell therapy
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Recurrent medulloblastoma (MB) remains a devastating pediatric brain tumor with <10% survival. CAR-T cells have shown promise in aggressive childhood brain tumors, but success in MB is limited by suitable cell-surface targets. Requirements for efficacious CAR-T antigens include that levels in clinical specimens exceed CAR-T detection thresholds and absence in vital tissues. We profiled the CAR-T antigen landscape of MB using unbiased surfaceome analysis from tumor and normal tissue transcriptomes and precisely quantified antigen densities of selected candidates on tumor biopsies. We found that MB closely resembles prenatal brain and expresses several oncofetal proteins, ranking Glypican-2 (GPC2) as the top candidate. GPC2 antigen densities ranged from 0-15944 molecules/cell on GR3/GR4-MB subgroups (mean: 5019 +/-1595), which often exhibit diminished cure rates. Antigen density determines CAR-T potency and we previously engineered GPC2-CAR-Ts tuned towards clinical densities on neuroblastoma and demonstrated that cJUN-overexpression (OE) augments their potency by lowering antigen detection thresholds (Heitzeneder et. al, 2022). Here, we employ orthotopic xenograft models and locoregional CAR-T delivery to study the interplay between GPC2 antigen density and CAR potency and inform a phase-1 study design. We found that both GPC2-CAR-Ts (+/-cJUN) mediate durable disease control against GPC2-intermediate GR4-MB (ICB1299: 8979 mol/cell and MBT375, newly established PDX: 6270 mol/cell). In a highly aggressive, MYC-amplified, GPC2-high GR3-MB model (SU_MB002: 18493 mol/cell), recurrence was observed in 3/5 mice post GPC2-CAR, while repeated dosing or cJUN-OE significantly improved persistence and long-term anti-tumor control. In a GPC2-low, GR3-MB model (HDMB03: 2750 mol/cell) used to further dissect antigen detection limits, only cJUN.GPC2-CAR maintained anti-tumor responses. These data support an upcoming phase-1 clinical trial at Stanford, testing repeated, locoregional GPC2-CAR-T infusions in patients with recurrent/refractory MB and emphasize needing to enroll subjects with GPC2+ disease, that is predicted to be above CAR detection thresholds, aiming to provide targeted treatment options for this devastating malignancy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».